Mi a sikeres klinikai vizsgálat feltétele az orvostechnikai eszközök klinikai értékelésében?
1, Szigorúbb követelmények alkalmazása
Az orvostechnikai eszközökre vonatkozó szabályokat tartalmazó új rendelet (MDR) egyik kiemelkedő változtatása a korábbi szabályozáshoz képest, hogy szigorúbb követelményeket fogalmaz meg a gyártók számára az eszközök klinikai értékelésére és a klinikai vizsgálatokra vonatkozóan, amelynek célja egyértelműen a betegek számára nyújtott klinikai előny biztosítása az eszköz klinikai biztonságosságának és teljesítőképességének igazolásával. A téma fontosságát az is alátámasztja, hogy a rendelet VI. fejezete és két melléklete (XIV. és XV. mell) is részletezi azokat a követelményeket, amelyeket a gyártóknak az eszköz klinikai megfelelőségének bizonyítása során figyelembe kell venniük a klinikai értékelési tervezéstől kezdődően a klinikai vizsgálati jelentések elkészítéséig. A VI. fejezetben külön cikkek foglalkoznak az általános követelményeken túl azzal is, hogy a vizsgálati alanyt megfelelően tájékoztatni kell a vizsgálat természetéről és biztosítani kell, hogy megismerje annak előnyeit vagy kellemetlenségeit. Egy újabb fontos változás az is, hogy a rendelet kötelezi a gyártókat, hogy a vizsgálati eljárások során előforduló eszközzel kapcsolatos nemkívánatos eseményeket jelenteniük kell a hatóságoknak. Külön fejezetek foglalkoznak a speciális populáción (pl. kiskorúak, várandósak) végezhető vizsgálatok követelményeinek felsorolásával.
2, Klinikai stratégia készítése
A gyártóknak az MDR-re történő átállás vagy felkészülés során első lépésként stratégiát kell kidolgozniuk, hogy a minőségirányítás rendszer bevezetéséhez, működtetéséhez és a műszaki dokumentáció elkészítéséhez milyen lépések szükségesek. Az MDR a stratégia elkészítésére vonatozóan nem ad meg követelményeket, mivel ezt minden gyártónak, az eszköz típusától és osztályától függően kell meghatároznia.
Ennek a stratégia készítésnek az egyik kötelező fejezete a klinikai értékelési stratégia elkészítése, amely az eszköz osztályba sorolásának megfelelően azonosítja az eszközzel kapcsolatos szakirodalmat, tudományos ismereteket, tapasztalatokat és jogszabályokat, amelyeket a gyártónak alkalmaznia kell. Az értékelési stratégia része a klinikai vizsgálati stratégia készítése, amelynek során a rendelkezésre álló információk kiértékelése alapján eldönthető, hogy milyen típusú vizsgálatra vagy vizsgálatokra van szükség az eszköz biztonságosságának és teljesítőképességének igazolásához. Az MDR 2. (45.) pontjának megfogalmazása szerint az orvostechnikai eszközök esetében a „klinikai vizsgálat, egy vagy több ember bevonásával végzett szisztematikus vizsgálat, amely egy eszköz biztonságosságának vagy teljesítőképességének értékelését szolgálja”.
Egy klinikai vizsgálat tervezése, engedélyeztetése és lefolytatása idő és költség igényes folyamat, ezért is fontos a stratégia készítéskor meghatározni nemcsak a célkitűzést, de azt is, hogy milyen típusú vizsgálatra van szükség és ezt milyen és mekkora populáción szükséges elvégezni, mely utóbbiban a statisztikai szempontoknak kiemelt szerepük van, hogy a vizsgálat sikeres legyen.
A vizsgálati stratégiában a vizsgálat típusának meghatározása az orvostechnikai eszköz fejlesztési státuszát tekintve több tényezőtől függ: (1) szabályozási állapot- (a) forgalomba hozatal előtti vagy (b) utáni; (2) klinikai fejlesztési szakasz státusza- (a) pilot (kísérleti); (b) pivotális (megerősítő) szakasz; (3) a vizsgálati alany terhelésétől függően- (a) beavatkozással járó; (b) beavatkozással nem járó vizsgálat.
Az előzőekben felsorolt besorolások mellett egy klinikai vizsgálat MDR szerinti szabályozási útvonala attól is függ, hogy a már forgalomban lévő eszköznél új indikációban vagy új betegcsoporton kívánja a gyártó alkalmazni a piacon lévő eszközt, mivel ebben az esetben új klinikai vizsgálat elvégzése szükséges, mivel ilyen esetben nem választható a forgalomba hozatal utáni nyomonkövetéses vizsgálat (PMCF vizsgálat). A PMCF vizsgálatok célja, hogy a már CE jelöléssel rendelkező eszköz esetében a rendeltetési körön belül további értékelést végezzen a gyártó a forgalomba hozatal utáni felügyeleti terv alapján. Ebben a típusú vizsgálatban proaktív módon történik az adatgyűjtés és nagy hangsúlyt kell fektetni a helyes végpontok és változók meghatározására, mivel, ha nem megfelelő a statisztikai tervezés, akkor nem lesz sikeres a vizsgálat, hogy további információkat gyűjtsön a gyártó esetlegesen korábban nem ismert mellékhatások azonosítására.
Általánosságban elmondható, hogy klinikai vizsgálatra van szükség, ha új eszköz forgalomba hozatalát tervezi a gyártó vagy ha nincs elegendő adat (saját vagy szakirodalomban) az eszköz klinikai megfelelőség értékeléséhez.
3, Kockázatelemzés
Egy másik fontos változás a korábbi szabályozáshoz képest, hogy a klinikai vizsgálat engedélyezésekor beadandó dokumentációnak tartalmaznia kell az előny-kockázat elemzést az eszközre vonatkozóan, valamint a kockázatkezelés összefoglalását, amely tartalmazza a nemkívánatos mellékhatások és figyelmeztetések felsorolását is. Klinikai előnynek számíthat például, ha az eszköz csökkenti a beteg tüneteit vagy hosszabb időtartamon keresztül fejti ki a hatást vagy rövidebb műtéti idő szükséges az eszköz alkalmazásával és ennek következménye lehet a gyorsabb felépülés is. A várható előnyöknek minden esetben klinikailag relevánsnak, indokoltnak kell lennie és aránya meg kell, hogy haladja az előrelátható kockázatokat.
4, Szakértői együttműködés
A klinikai vizsgálatok lefolytatása bonyolult, összetett folyamat. A tudományosan megalapozott, megbízható adatok gyűjtéséhez és kiértékeléséhez szakértőkre és megfelelően képzett személyzetre van szükség, akiknek ismerniük kell a különböző szabályozási környezetet, és a vizsgálat lefolytatásában az összes részvevőnek felelőssége van abban, hogy a vizsgálat sikeresen, a célkitűzésnek megfelelően záruljon. Ebben a folyamatban részt kell vennie a gyártók minőségirányítási szakembereinek is, hogy biztosítsák a szükséges kockázatkezelési és műszaki dokumentációkat, amely részét képezi a vizsgálók részére összeállítandó ismertetőknek.
A vizsgálati tervben meghatározott célok teljesítéséhez elengedhetetlen a megfelelő számú és alkalmas vizsgálóhely kiválasztása, ahol a meghatározott számú betegek adatai gyűjtésre kerülnek és a vizsgálat lefolytatásához és ellenőrzéséhez monitoring tervet kell készíteni, amely biztosítja, hogy a vizsgálat a jogszabályoknak megfelelően kerüljön lebonyolításra.
5, Helyes klinikai gyakorlat
A klinikai vizsgálatok tervezése és lefolytatása során figyelembe kell venni a rendelet előírásain túl a különböző specifikus, aktuális nemzetközi szabványokat (ISO 14155:2020), az európai Orvostechnikai Eszközök Koordinációs Csoportjának (MDCG) útmutatóit és a nemzeti jogszabályokat is. Ezek az irányelvek és a jogszabályok írják elő többek között azt is, hogy a vizsgálatban részt vevő valamennyi személy megfelelő képesítéssel rendelkezzen és a vonatkozó minőségirányítási rendszer alkalmazása biztosítja a vizsgálat alatt az ellenőrzést és szerzett adatok megfelelőségét is.
Az ISO 14155:2020 (Orvostechnikai eszközök humánklinikai vizsgálata. Helyes Klinikai gyakorlat) nemzetközi szabvány legújabb kiadása új fogalmakkal (pl. szponzor), fejezetekkel (pl. a helyes klinikai gyakorlat alapelvei) és mellékletekkel (pl. etikai bizottságok felelőssége, kockázat kezelési folyamatok alkalmazása a klinikai vizsgálatok során) bővült abból a célból, hogy a vizsgálatok tudományosan megalapozottak legyenek és a betegek jogai és biztonsága érvényesüljön. A helyes klinikai gyakorlat alapelveinek összefoglalásában az is szerepel, hogy a vizsgálat végzésekor érvényesüljenek az etikai alapelvek és az engedélyezett vizsgálatot a képesített szakember és személyzet csak a vizsgálati tervben leírtaknak megfelelően végezheti. Az ISO 14155:2020-as szabvány keretében folytatott vizsgálatok ellenőrzésénél egy nemzetközi együttműködés keretében nemcsak az Európai, de a Japán, Kanada, az Egyesült Királyság és az USA gyógyszerhatóságai is ezeket a szempontokat veszik figyelembe.
Fontos megemlíteni, hogy a rendeletben és a nemzetközi útmutatókban felsorolt követelményeken kívül mindig figyelembe kell venni annak az adott országnak a helyi előírásait is, ahol a gyártó a vizsgálatot engedélyeztetni és lefolytatni tervezi.